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Artículos más relevantes en cáncer de mama

Dra. Ana Lluch Hernández · Oncología · 27/12/17

Artículos más relevantes en cáncer de mama

HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial

Antonio Llombart-Cussac, Javier Cortés, Laia Paré, Patricia Galván, Begoña Bermejo, Noelia Martínez, Maria Vidal, Sònia Pernas, Rafael López, Montserrat Muñoz, Paolo Nuciforo, Serafín Morales, Mafalda Oliveira, Lorena de la Peña, Alexandra Peláez, Aleix Prat. Lancet Oncol 2017; 18: 545–54. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30021-9/abstract

El cáncer de mama, en la actualidad, lo clasificamos en función de subtipos intrínsecos o moleculares basados en patrones de expresión génica. Principalmente existen 5 subtipos moleculares: Luminal A, luminal B, HER2-enriquecido, basal-like y un subtipo normal. El objetivo de este estudio (PAMELA) es demostrar que aquellas pacientes con un cáncer de mama subtipo HER2- enriquecido se benefician más de un bloqueo dual de la proteína HER2. PAMELA es un ensayo abierto, de un solo grupo, de fase 2 realizado en 19 hospitales de España. Se reclutó a mujeres con cáncer de mama previamente no tratado, estadio I-IIIA, HER2 positivo, con independencia del estado del receptor hormonal. 151 pacientes participaron en el estudio y se realizó un PAM50 en la muestra tumoral de la biopsia. 101 pacientes (67%) tenían un tumor HER2-enriquecido, seguido por luminal A (22 [15%]), luminal B (16 [11%])), basal-like (nueve [6%]) y normal-like (tres [2%]). Las pacientes recibieron un bloqueo dual del receptor HER2 con lapatinib y trastuzumab, asociando, en función del estado del receptor hormonal, hormonoterapia. En el momento de la cirugía, 46 pacientes (30%, 95% IC 23-39) de 151 obtuvieron respuesta patológica completa en la mama. 41 (41%, 31-51) de 101 pacientes con subtipo enriquecido con HER2 y cinco (10%, 4-23) de 50 pacientes con subtipos no enriquecidos con HER2 lograron una respuesta patológica completa en el momento de la cirugía (Odds Ratio 6 · 2, 95% CI 2 · 3 - 16 · 8; p = 0 · 0004). Por tanto, se puede concluir que el subtipo enriquecido con HER2 puede identificar a los pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que es probable que se beneficien de las terapias HER2 con doble bloqueo.

Stromal lymphocyte infiltration after neoadjuvant chemotherapy is associated with aggressive residual disease and lower disease-free survival in HER2-positive breast cancer

A.S. Hamy J.-Y. Pierga  A. Sabaila  E. Laas  H. Bonsang-Kitzis  C. Laurent A. Vincent-Salomon  P. Cottu  F. Lerebours  R. Rouzier  M. Lae  F. Reyal. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2233-2240. doi: 10.1093/annonc/mdx309

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28911063

En la última década está siendo ampliamente estudiado el papel de los linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) en el cáncer de mama. Altos niveles de TILs se han asociado con un aumento en la tasa de respuesta patológica (pCR) en el entorno neoadyuvante en los cánceres de mama HER2 positivos y con mejores resultados en el contexto del adyuvante. Sin embargo, se ha prestado poca atención a los cambios en los TILs y los niveles de TILs residuales tras la quimioterapia neoadyuvante (NAC). En este estudio se investigaron los niveles de TILs antes y después de la quimioterapia, y su dinámica durante el tratamiento; y se evaluó la correlación de estos niveles con la respuesta a la NAC y el pronóstico. Para ello se estudiaron las muestras tumorales de 175 pacientes con cánceres de mama HER2-positivos primarios que recibieron NAC. Los autores concluyen que los niveles basales de TILs no se asociaron con un aumento significativo en pCR. Los niveles de TILs disminuyeron durante el tratamiento en el 78% de los pacientes. La magnitud de la disminución sí se asoció fuertemente con la pCR. Después de la quimioterapia, los niveles de TILs eran altos en los tumores que mostraban patrones agresivos (con un gran porcentaje de tumor residual, índice mitótico> 22, y celularidad tumoral> 5%). En la población con enfermedad residual, los niveles de TILs > 25% se asociaron significativamente con un peor pronóstico (TILs> 25%, HR = 7,98, P = 0,009).

Ki67 Proliferation Index as a Tool for Chemotherapy Decisions During and After Neoadjuvant Aromatase Inhibitor Treatment of Breast Cancer: Results From the American College of Surgeons Oncology Group Z1031 Trial (Alliance).

Matthew J. Ellis, Vera J. Suman, Jeremy Hoog, Rodrigo Goncalves, Souzan Sanati, Chad J. Creighton, Katherine DeSchryver, Erika Crouch, Amy Brink, Mark Watson, Jingqin Luo, Yu Tao, Michael Barnes, Mitchell Dowsett, G. Thomas Budd, Eric Winer, Paula Silverman, Laura Esserman, Lisa Carey, Cynthia X. Ma, Gary Unzeitig, Timothy Pluard, Pat Whitworth, Gildy Babiera, J. Michael Guenther, Zoneddy Dayao, David Ota, Marilyn Leitch, John A. Olson Jr, D. Craig Allred, and Kelly Hunt.J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1061-1069. doi: 10.1200/JCO.2016.69.4406. Epub 2017 Jan 3

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.69.4406

El objetivo de este estudio fue determinar si el marcador de proliferación Ki 67 podría ser útil a la hora de evaluar qué pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de estrógenos (RE) positivos, se beneficiarían de asociar quimioterapia en el contexto neoadyuvante. La premisa del estudio fue iniciar tratamiento neoadyuvante con un Inhibidor de aromatasa (IA) y tras 2 a 4 semanas si el Ki 67 era > del 10% las pacientes recibían quimioterapia. El primer objetivo del estudio fue determinar la respuesta completa patológica (p CR) y el segundo examinar el riesgo de recaída utilizando el índice pronóstico endocrino preoperatorio (PEPI Score).

Sólo dos de las 35 pacientes en las que se realizó el cambio a quimioterapia neoadyuvante experimentaron una pCR (5,7%, IC del 95%, 0,7% a 19,1%). Después de 5,5 años de seguimiento medio, cuatro (3,7%) de las 109 pacientes con una puntuación de PEPI = 0 recayeron frente a 49 (14,4%) de las 341 pacientes con PEPI> 0 (riesgo de recurrencia [PEPI = 0 v PEPI> 0], 0,27, P = .014; 95% CI, 0,092 a 0,764).

Los autores concluyen que la eficacia de la quimioterapia fue menor de lo esperado en los tumores RE-positivos que muestran una proliferación resistente al tratamiento con IA y la terapia óptima para estas pacientes debe ser investigada más a fondo. Para las pacientes con PEPI Score= 0, el riesgo de recaída durante 5 años fue sólo del 3,6% sin quimioterapia, lo que apoya el uso del tratamiento endocrino exclusivo en este grupo.

Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. Randomized controlled trial

Gunter von Minckwitz, M.D., Marion Procter, Ph.D., Evandro de Azambuja, M.D., Dimitrios Zardavas, M.D., Mark Benyunes, M.D., Giuseppe Viale, M.D., Thomas Suter, M.D., Amal Arahmani, Ph.D., Nathalie Rouchet, M.Sc., Emma Clark, M.Sc., Adam Knott, Ph.D., Istvan Lang, M.D., Christelle Levy, M.D., Denise A. Yardley, M.D., Jose Bines, M.D., Richard D. Gelber, Ph.D., Martine Piccart, M.D., and Jose Baselga, M.D., for the APHINITY Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131. doi: 10.1056/NEJMoa1703643. Epub 2017 Jun 5

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703643

Tal y como se ha demostrado en los últimos estudios llevados a cabo, el pertuzumab aumenta la tasa de respuesta patológica completa (p CR) en el contexto preoperatorio y aumenta la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica cuando se agrega al trastuzumab y la quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2). En este estudio, se evalúa si el pertuzumab, cuando se asocia al trastuzumab adyuvante y a la quimioterapia, también mejora los resultados. Para ello las pacientes recibieron quimioterapia con trastuzumab asociada a pertuzumab o placebo. 2400 pacientes recibieron pertuzumab y 2405 placebo. 171 pacientes (7,1%) en el grupo pertuzumab y 210 pacientes (8,7%) en el grupo placebo (ratio de riesgo, 0,81; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,66 a 1,00; p = 0,045) presentaron una recaída por la enfermedad. La Supervivencia Libre de Enfermedad (SLP) a los 3 años fue del 94,1% en el grupo de pertuzumab y del 93,2% en el grupo de placebo. En el grupo de pacientes con enfermedad ganglionar positiva, la SLP a los 3 años fue del 92,0% en el grupo de pertuzumab, en comparación con el 90,2% en el grupo placebo (ratio de riesgo para un evento de enfermedad invasiva, 0,77; CI del 95%, 0,62 a 0,96, P = 0,02). La insuficiencia cardiaca, la muerte cardiaca y la disfunción cardíaca fueron infrecuentes en ambos grupos de tratamiento.

70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, et al for MINDACT Investigators. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.  N Engl J Med. 2016;375(8):717-29. doi: 10.1056/NEJMoa1602253.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602253#t=articleTop

En el estudio MINDACT se clasificó a 6693 pacientes con cáncer de mama precoz (0-3 ganglios positivos) por su riesgo clínico (mediante Adjuvant! Online) y su riesgo genómico (MammaPrint). El estudio cumplió su objetivo principal ya que las mujeres con alto riesgo clínico, pero bajo riesgo genómico que fueron asignadas aleatoriamente a no recibir quimioterapia adyuvante, la supervivencia sin metástasis a distancia a 5 años fue del 94,7%, lo que sugiere que esta firma genética puede identificar un subgrupo de pacientes con una baja probabilidad de recaída a distancia,  a pesar de tener características clínicas de alto riesgo. Sin embargo, el estudio no estaba diseñado para descartar un beneficio de la quimioterapia adyuvante. En las mujeres de este subgrupo que fueron asignadas aleatoriamente a recibir quimioterapia adyuvante, la supervivencia sin metástasis a distancia a 5 años fue 1,5 puntos porcentuales más alta (una reducción no significativa del 22%) y en el análisis por protocolo la supervivencia libre de enfermedad fue 3 puntos porcentuales más alta (estadísticamente significativa) respecto a las que no recibieron quimioterapia. Habrá que esperar a los resultados finales de este estudio antes del uso rutinario de esta firma genómica en las pacientes con características clínicas de alto riesgo.

Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial

Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, Colleoni M et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204515006130

El estudio PALOMA-3 aleatorizó a 521 pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2-negativo que habían recibido hormonoterapia previa a recibir palbociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant. Se incluyeron pacientes premenopáusicas o postmenopáusicas que habían recaído durante o en los 12 meses siguientes a la finalización de la hormonoterapia adyuvante (21%) o que progresaron a una primera línea de hormonoterapia para enfermedad avanzada (79%). El estudio se interrumpió de forma precoz debido a los datos de eficacia positivos observados en el análisis intermedio. Con una mediana de seguimiento de 8,9 meses, la combinación de fulvestrant más palbociclib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) (mediana de 9,5 vs. 4,6 meses con fulvestrant más placebo; HR 0,46, p<0,001). Los resultados de supervivencia global están aún pendientes. La combinación se asoció a una mayor tasa de neutropenia (65 vs. 1%, respectivamente) y astenia (39 vs. 28%). Sin embargo, las interrupciones de tratamiento fueron infrecuentes en ambos brazos de estudio (4% con la combinación de fulvestrant y palbociclib vs. 2% en las que recibieron fulvestrant solo), y la tasa de neutropenia febril fue baja (1% en cada brazo). Los resultados de calidad de vida comunicados por las pacientes fueron más altos en el brazo de combinación en comparación con las pacientes que recibieron fulvestrant solo. La combinación de palbociclib más fulvestrant es una opción apropiada para las pacientes que progresan tras un tratamiento hormonal previo.

Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial

Robertson JF, Bondarenko IM, Trishkina E, Dvorkin M, Panasci L, Manikhas A, Shparyk Y, Cardona-Huerta S, Cheung KL, Philco-Salas MJ, Ruiz-Borrego M, Shao Z, Noguchi S, Rowbottom J, Stuart M, Grinsted LM, Fazal M, Ellis MJ. Lancet. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. 2016 ;388(10063):2997-3005. Doi: 10.1016 S0140-6736(16)32389-3.

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00613-0/abstract

Las recomendaciones que en la actualidad aparecen en las diferentes guías de tratamiento para el cáncer de mama (NCCN, ESMO, ASCO….) respecto al  tratamiento de primera línea para pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico (CMM) receptor hormonal positivo ( RH+), incluyen la terapia endocrina con un inhibidor de la aromatasa de tercera generación. Fulvestrant es un degradador selectivo de los receptores de estrógenos (SERD) aprobado para el tratamiento del CMM RH+ a la progresión de la enfermedad después de la terapia hormonal previa.

En el estudio FIRST, un estudio Fase II de tratamiento de primera línea para CMM ó localmente avanzado RH+ en pacientes que no habían recibido tratamiento hormonal previo o pacientes que habían finalizado HT adyuvante > de 12 meses, el fulvestrant 500 mg fue al menos tan eficaz como el anastrozol.

El objetivo del estudio FALCON (NCT01602380) fue confirmar la superioridad de supervivencia libre de progresión (PFS) (TTP) de fulvestrant sobre anastrozol en pacientes postmenopáusicas con CMM o localmente avanzado RH+ que no habían recibido tratamiento endocrino previo. Para ello se seleccionaron 524 pacientes de las cuales finalmente fueron incluidas 462 asignadas al azar (230 a recibir fulvestrant y 232 a recibir anastrozol). El estudio FALCON alcanzó su objetivo primario, mejora de manera estadísticamente significativa la PFS para el fulvestrant frente al anastrozol con una hazard ratio [HR] 0,797, IC del 95% 0 637-0 999, p = 0, 0486). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 16,6 meses (IC del 95%: 13 83-20 ​​99) en el grupo de fulvestrant frente a 13,8 meses (11 99-16 59) en el grupo de anastrozol. El objetivo primario fue apoyado por criterios secundarios de eficacia y el perfil AE era generalmente consistente con perfiles conocidos.

Estos resultados son consistentes con los datos del estudio FIRST y confirman que el fulvestran es más eficaz que el anastrozol en mujeres posmenopáusicas con CMM o localmente avanzado que no han recibido tratamiento endocrino previo planteando un nuevo estándar de tratamiento  de primera línea para estos pacientes.

Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer

Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.DOI: 10.1056/NEJMoa1609709.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609709

En este ensayo clínico de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluó la eficacia y seguridad del inhibidor selectivo de CDK4 / 6 ribociclib combinado con letrozol para tratamiento de primera línea en 668 mujeres postmenopáusicas CMM RH+ HER2 negativas que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada. Se asignó al azar a los pacientes a recibir ribociclib (600 mg al día durante 3 semanas y 1 semana de descanso) más letrozol (2,5 mg al día) o placebo más letrozol. El objetivo primario fue la PFS evaluada por el investigador. Los objetivos secundarios incluyeron supervivencia global, tasa de respuesta y seguridad. Se realizó un análisis interino pre-planificado después de que 243 pacientes tuvieran progresión de la enfermedad o murieron. La PFS fue significativamente mayor en el grupo de ribociclib que en el grupo de placebo (HR = 0,556; p = 0,00000329). La duración media del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de supervivencia libre de progresión fue del 63,0% (intervalo de confianza del 95% [IC], 54,6 a 70,3) en el grupo con ribociclib y del 42,2% (IC del 95%: 34,8 a 49,5) en el grupo placebo.

Los pacientes que recibieron ribociclib con letrozol tuvieron un aumento estadísticamente significativo de la PFS en comparación con el letrozol solo. El beneficio del tratamiento fue consistente entre los subgrupos de pacientes y para otros criterios de valoración secundarios. Ribociclib fue bien tolerado, los eventos adversos comunes del Grado 3/4 fueron neutropenia y leucopenia.

Ribociclib recibió la designación de FDA Breakthrough Therapy en combinación con letrozol.

Conclusiones de las tres últimas referencias

En este año 2017 vamos a ser testigos de un cambio en las estrategias de tratamiento hormonal de las pacientes con CMM RH+HER2-, con la incorporación de los inhibidores de ciclina (Palbociclib/ Ribociclib) los cuales se postulan como un nuevo estándar en el tratamiento de 1º línea para pacientes con CMM RH+,HER2- al tiempo que el Fulvestran ha demostrado ser más eficaz que los inhibidores de aromatasa en el tratamiento de pacientes con CMM hormononaive. Tendremos, pues, que modificar nuestras guías clínicas y situar estas nuevas estrategias de tratamiento en el lugar que les corresponde.

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— Dr. García Fernández   Cardiólogo especialista en imagen cardiaca