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Artículos más relevantes en autoinmunes y sistémicas

Dra. Eva Chavarría Mur · Dermatología · 22/01/18

Artículos más relevantes en enfermedades autoinmunes y sistémicas

Subacute cutaneous lupus erythematosus: clinical characteristics, disease associations, treatments, and outcomes in a series of 90 patients at Mayo Clinic, 1996-2011.

AlniemiDema T., Gutiérrez Jr A., Drage Lisa A. Subacute cutaneous lupus erythematosus: clinical characteristics, disease associations, treatments, and outcomes in a series of 90 patients at Mayo Clinic, 1996-2011. Mayo Clin Proc 2017;92(3):406-414.

http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.10.030

En esta revisión de 90 pacientes diagnosticados todos ellos con biopsia confirmatoria de lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) en la Clínica Mayo entre los años 1996 y 2011, se analizan los factores etiológicos (88% eran idiopáticos y el 12% inducidos por fármacos, siendo los más frecuentemente implicados la hidroclotiazida y los IECAs, fármacos que los pacientes llevaban tomando un año o menos en la mayoría de los casos), las asociaciones serológicas (sobre todo con Anti-SSA/Ro en el 99% de los pacientes), las asociaciones con otras enfermedades autoinmunes (como síndrome de Sjögren (14%), artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (9%)),el tratamiento (los empleados más frecuentemente fueron la hidroxicloroquina y los corticoides tópicos y sistémicos), y el tiempo de seguimiento, que fue de 3 años en la mayoría de los pacientes.

Se comenta también que en los últimos años ha aumentado el porcentaje de LECS inducidos por fármacos, sobre todo por inhibidores de la bomba de protones, agentes quimioterápicos y fármacos biológicos. Según la literatura, un 50% de los pacientes con LECS asocian LES, pero casi siempre son formas benignas de LES, asociando artralgias y/o artritis, y son muy raras las manifestaciones graves de LES como nefritis, cerebritis o citopenias importantes, y lo mismo ocurrió en los pacientes del estudio que asociaron LES. En este estudio nos recuerdan también la nueva clasificación del 2012 del SLICC para el LES, donde se incluye como criterio de LES el LECS.

No obstante, se resalta que estos criterios son muy válidos para el diseño de ensayos clínicos pero no se usan tanto en la práctica clínica diaria para diagnosticar a un paciente. En cuanto al tratamiento del LECS nos recuerdan que lo primero sería suspender el fármaco sospechoso y comenzar con corticoides tópicos y protección solar alta, asociar antipalúdicos (hidroxicloroquina, cloroquina y/o quinacrina),  y en casos refractarios emplear inmunosupresores o dapsona. En definitiva, este artículo confirma conocimientos previos sobre el LECS y nos informa del número creciente de casos de LECS inducidos por fármacos.

S2k Guidelines for treatment of cutaneous lupus erythematosus-guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)

Kuhn A, Aberer E, Bata-Csörgo Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, Gläser R, Klötgen HW, Landmann A, Marinovic B, Nyberg F, Olteanu R, Ranki A, Szepietowski JC, Volc-Patzer B. S2k Guidelines for treatment of cutaneous lupus erythematosus-guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J EurAcadDermatol 2017;31(3):389-404.

http://dx.doi.org/10.1111 /jdv.14053

El objetivo de este equipo de dermatólogos es crear una guía terapéutica de consenso para el lupus eritematoso cutáneo (LEC), ya que no hay ningún fármaco, ni tópico ni sistémico, aprobado para el tratamiento del LEC. Sólo hay un fármaco aprobado para el tratamiento del LES: belimumab, un anticuerpo monoclonal anti-Blyss. En esta guía se hace hincapié en las recomendaciones generales, como evitar la exposición solar sin protección, pautar suplementos de vitamina D, abandonar el tabaco, revisar la historia clínica farmacológica del paciente (sobretodo en casos de LECS), y evitar factores isomórficos. En el caso de mujeres embarazadas o en período de lactancia materna con LEC no se recomiendan anticonceptivos que contengan estrógenos, y como primera línea de tratamiento hidroxicloroquina, y en el caso de refractariedad a este fármaco, emplear dapsona; en el caso de tener que emplear corticoides sistémicos se recomiendan  prednisona o metilprednisolona a dosis iguales o menores a 10-15 mg diarios. Nunca se deben emplear metotrexato, micofenolato de mofetilo, retinoides ni talidomida en mujeres en edad fértil con LEC. En el LEC la primera línea de tratamiento tópico son los corticoides tópicos durante algunas semanas, y en caso de ser un LEC extenso y/o asociar riesgo de cicatrices, asociar antipalúdicos. Si las lesiones de LEC son edematosas, sobretodo en la cara, se recomiendan los inhibidores tópicos de la calcineurina (tacrolimus 0.1% en pomada). En el LEC hipertrófico refractario se pueden emplear retinoides tópicos (tretinoína o tazaroteno).

En cuanto al tratamiento sistémico del LEC los fármacos de primera línea son los antipalúdicos y se recomiendan según el peso real; no se recomienda asociar hidroxicloroquina con cloroquina por el riesgo de retinopatía, pero sí en casos refractarios asociar a uno u otro la quinacrina. En casos severos de LEC se pueden asociar a los antipalúdicos los corticoides sistémicos, y una vez controlada la enfermedad reducir su dosis al mínimo posible. No se deben emplear corticoides sistémicos a largo plazo en LEC que no asocie enfermedad sistémica. Como fármacos sistémicos de segunda línea figuran el metotrexato (20 mg semanales, mejor s.c. y asociado a antipalúdicos), retinoides sistémicos (acitretino o isotretinoína) asociados a antipalúdicos, sobretodo en LEC crónico discoide o subagudo, y asociados a contracepción durante el tratamiento y al finalizarlo, dapsona (en el LE ampolloso y en otras formas refractarias de LEC, y mejor asociada a antipalúdicos). Como fármacos de tercera línea figuran el micofenolato de mofetilo y el ácido micofenólico. En el LEC no se recomienda emplear azatioprina, ciclofosfamida,ni  ciclosporina. Para casos muy seleccionados de LEC refractario se puede pautartalidomida (no se recomienda su análogo lenalidomida). Otros fármacos que no están recomendados para el tratamiento del LEC son las IGIV, belimumab, anti-CD4, rituximab, anti-TNF, leflunomida, danazol, IFN, ni fotoféresis extracorpórea. 

A 12-year retrospective review of bullous systemic lupus erythematosus in cutaneous and systemic lupus erythematosus patients

Chanprapaph K, Sawatwarakul S, Vachiramon V. A 12-year retrospective review of bullous systemic lupus erythematosus in cutaneous and systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2017;0.1-7.

http://dx.doi.org/10.1177/0961203317699714

Esta es la serie más larga publicada de pacientes con lupus eritematoso sistémico ampolloso: 10 pacientes tailandeses. El LESA (BSLE) es una erupción ampollosasubepidérmica que aparece en pacientes con LES. Se sabe que un 60-85% de pacientes con LES desarrollan lesiones cutáneas. Y <5% desarrollan lesiones ampollosas. Histológicamente se definen 2 patrones, ambos con  ampollassubepidérmicas con infiltrado neutrofílico y depósito de IgG, IgA, IgM y Complemento en la unión dermoepidérmica (en el suelo de la ampolla) granularen las papilas dérmicas (que recuerda a la dermatitis herpetiforme) o lineal. Estos inmunorreactantes atacan al colágeno VII de la dermis.

Hay que diferenciar las ampollas específicas de las lesiones cutáneas de LE (se pueden formar por degeneración vacuolar severa de la capa basal, en cualquiera de las formas cutáneas de LE), y las ampollas no asociadas a lesiones específicas de LE que son las propias del BSLE (mediadas por anticuerpos dirigidos contra el colágeno VII de la dermis).

En el artículo se recuerdan los criterios diagnósticos del BSLE publicados por Camisa y Sharma.

El 40% de los pacientes de esta serie comenzaron su LES con lesiones ampollosas, y el 60% desarrollaron sus lesiones ampollosas a los 3 meses del diagnóstico del LES. El 80% tenían lesiones generalizadas y en áreas foto y no fotoexpuestas. El 50% tenían además lesiones en la mucosa oral. Casi todos los pacientes asociaban además nefritis lúpica o proteinuria severa (100% y 90% respectivamente). Pero ninguno tuvo afectación neurológica ni lesiones en otras mucosas.

En cuanto al tratamiento del BSLE se recomienda la dapsona, si el paciente no asocia anemia severa ni anemia hemolítica autoinmune. En casos refractarios se recomienda el rituximab. Los corticoides sistémicos y los antipalúdicos no suelen ser efectivos en el BSLE. Pero si el BSLE coexiste con un LES habrá que asociar corticoides sistémicos (u otros inmunosupresores), hidroxicloroquina y dapsona.

Según la literatura, los pacientes con BSLE asocian frecuentemente afectación renal y hematológica, y menos frecuentemente poliartritis y serositis.

Very early systemic sclerosis and pre-systemic sclerosis: definition, recognition, clinical relevance and future directions

Bellando-Randone S, Matucci-Cerinic M. Very early systemic sclerosis and pre-systemic sclerosis: definition, recognition, clinical relevance and future directions. CurrRheumatol Rep 2017;19:65.

http//dx.doi.org/10.1007/s11926-017-0684-2

En este artículo se intenta definir la esclerosis sistémica (SSc) muy temprana, y como tratar en dicha fase a los pacientes. Los pacientes que anteriormente se clasificaban en preesclerodermia, se matiza que podrían reclasificarse en: SSc muy temprana y SSc temprana.

La SSc se define como una de las enfermedades humanas más terribles. Es una enfermedad crónica del tejido conectivo heterogénea y con afectación a veces muy grave de órganos internos. Los pilares de su patogenia son: el daño endotelial, la respuesta autoinmune y el depósito de matriz extracelular por fibroblastos activados. Todo ello da lugar a una fibrosis cutánea y de órganos internos. Se ha demostrado que la afectación microvascular es una parte muy importante y temprana de la patogenia.

El hallazgo más precoz y típico antes de que se produzca el endurecimiento cutáneo es el fenómeno de Raynaud con edema de los dedos (“puffyfingers”), en ausencia de edema en otras localizaciones.

La afectación cutánea es la que guía la diferenciación entre la forma limitada y difusa de la SSc. La afectación orgánica interna tendría que considerarse también para el diagnóstico y clasificación de la SSc, ya que el endurecimiento cutáneo puede aparecer en otros procesos inflamatorios y fibróticos, y porque se ha demostrado que existe afectación orgánica subclínica en fases muy iniciales y asintomáticas de la SSc.

En la SSc muy temprana los pacientes padecen fenómeno de Raynaud, tienen “puffyfingers”, aparecen autoanticuerpos específicos (anticentrómero o antitopoisomerasa-I), y la capilaroscopia está alterada (estos pacientes anteriormente se clasificaban como preesclerodermia). Y los pacientes con SSc temprana, además de los criterios anteriores, tienen alguna de estas manifestaciones: afectación esofágica incipiente, disminución de la difusción del CO sin enfermedad pulmonar intersticial ni hipertensión arterial pulmonar, disfunción diastólica (excluyendo edad avanzada, enfermedad isquémica cardíaca e HTA), úlceras digitales, cicatrices atróficas en pulpejos de los dedos, telangiectasias, calcinosis o artritis. Los pacientes con esclerodactilia por ejemplo, ya padecen una SSc definitiva.

Estos autores proponen que debería instaurarse un tratamiento ya agresivo en las fases más tempranas de la enfermedad. Pero existe riesgo de sobretratar a pacientes que no evolucionarán. Hoy en día no existe ningún biomarcador que nos oriente qué pacientes van a progresar.

El tratamiento es inmunosupresor: metotrexato, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y azatioprina. No hay diferencias estadísticamente significativas entre estos cuatro fármacos en la SSc difusa. Pero con metotrexato, micofenolato de mofetilo y azatioprina, la mortalidad es mayor.

The skin in autoinmune diseases-unmet needs

Kuhn A, Landmann A, Bonsmann G. The skin in autoinmune diseases-Unmet needs. Autoimmunity Reviews 2016(15):948-954

http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.013

En este artículo se resume la situación actual en el diagnóstico y tratamiento de 3 enfermedades autoinmunes inflamatorias raras: lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica (SSc) y dermatomiositis (DM). Respecto al LES se recuerdan los nuevos criterios validados por el SLICC (17 criterios clínicos e inmunológicos) y las opciones terapéuticas (protección solar de amplio espectro y abandono del hábito tabáquico, corticoides tópicos y sistémicos, inhibidores tópicos de la calcineurina, antipalúdicos, metotrexato, micofenolato y belimumab), teniendo en cuenta que en muchos trabajos no se aplica el RCLASI para evaluar la actividad cutáneo-mucosa del lupus. Respecto a la SSc se advierte de la importancia del diagnóstico en las etapas iniciales y se revisan las diferencias clínicas entre las formas cutánea limitada y cutánea difusa; también se revisan las recomendaciones de la EULAR/EUSTAR para su tratamiento, que incluye corticoides sistémicos e inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida si se asocia enfermedad pulmonar intersticial, micofenolato, rituximab, Ig i.v) además de fototerapia con UVA-1 y PUVA; además se comenta el tratamiento del fenómeno de Raynaud y de las úlceras digitales que incluye medidas generales, antagonistas del calcio, iloprost intravenoso, bosentan, e inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Para terminar, los autores recuerdan las manifestaciones cutáneas de la DM y su tratamiento con corticoides e inhibidores de la calcineurina tópicos, además de la protección solar, antipalúdicos en monoterapia o combinados, dapsona, y para casos refractarios metotrexato, micofenolato,  azatioprina (que es útil en la miositis, pero no se ha evaluado suficientemente a nivel cutáneo) e Ig i.v.; hay datos contradictorios en cuanto al uso de anti-TNF y otros biológicos  en la DM. La conclusión final del artículo es que en los ensayos clínicos se debería emplear una herramienta validada para cuantificar la gravedad y mejoría de la afectación cutáneo-mucosa de estas enfermedades.

Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: a study of 90 patients

Liu LY, Craiglow BG, Dai F, King BA. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: a study of 90 patients. J Am Acad Dermatol 2017;76:22-28

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27816293

La alopecia areata (AA) es una de las enfermedades autoinmunes más frecuentes que no tiene tratamiento efectivo. Las terapias dirigidas contra las JAK (Janus Kinase) son un tratamiento prometedor. Los autores publican los resultados de 90 pacientes con AA con al menos 40% de extensión, AA universal y AA total, que permanecían estables o que referían empeoramiento en los últimos 6 meses o más (pero que no superaban los 10 años de evolución de la enfermedad) tratados durante 4 a 18 meses con tofacitinib 5-10 mg cada 12 horas. Si tras 2-3 meses de tratamiento en monoterapia con tofacitinib  los pacientes no respondían se asociaba metilprednisolona en pulsos de 300 mg una vez al mes durante 3 meses. Para evaluar la eficacia del tratamiento se empleó el “SALT score”, una herramienta validada que cuantifica el porcentaje de ganancia o pérdida de pelo. Se concluye que el 77% de los pacientes responden al tratamiento, con un 58% que alcanzan un cambio en la escala SALT del 50% o más. En cuanto a la seguridad de tofacitinib se observa que tras 1 año de tratamiento no hubo efectos adversos serios: lo más frecuente fueron infecciones del tracto respiratorio superior (30% de los pacientes). Se concluye que tofacitinib es un tratamiento seguro y eficaz en AA severa, AA total y AA universal.

Sarcoidosis y tuberculosis: un desafío diagnóstico

de la Fuente-Meira S, Gracia-Cazaña T, Pastushenko I. Sarcoidosis y tuberculosis: un desafío diagnóstico. Actas Dermosifiliogr. 2016;107(7):605-624. http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2016.02.009

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27143600

El caso clínico presentado en este artículo sirve de punto de partida para revelar que el diagnóstico de sarcoidosis y tuberculosis no son excluyentes  pero rara vez se presentan de manera concomitante. Se recogen los casos publicados en la literatura médica de asociación de ambas entidades, 9 casos en total. Se han intentado encontrar biomarcadores para distinguirlas como la leptina y la ICAM-1 que tendrían una sensibilidad y especificidad en torno al 80% para sarcoidosis. Además, varios autores han encontrado mediante PCR Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium en la mitad de las biopsias pulmonares con diagnóstico de sarcoidosis, y material de proteínas de choque térmico de micobacterias en el 21% de las lesiones cutáneas de sarcoidosis. El tratamiento de dichos casos se realizará con terapia antituberculosa y corticoides sistémicos.

Relapse of morphea during nivolumab therapy for lung adenocarcinoma

Alegre-Sánchez A, Fonda-Pascual P, Saceda-Corralo D, de las Heras-Alonso E. Relapse of morphea during nivolumab therapy for lung adenocarcinoma. Actas Dermosifiliogr. 2017;108(1):69-83. http//dx.doi.org/10.1016/j.ad.2016.07.013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27663405?report=docsum

Se presenta el caso de una paciente que tras 2 meses de iniciar tratamiento con nivolumab (un inhibidor del receptor de PD-1) por un adenocarcinoma de pulmón en estadio IV desarrolló una morfea. Tras suspender nivolumab por falta de eficacia oncológica a los 6 meses, las lesiones de morfea regresaron.  Los autores, tras hacer una revisión de la literatura de los efectos adversos por anti-PD1, concluyen que se trata del primer caso de morfea inducida por inmunoterapia. Es conocido que estos tratamientos pueden exacerbar procesos autoinmunes preexistentes como psoriasis, sarcoidosis, penfigoide ampollar y lupus eritematoso cutáneo subagudo. Por ello, los dermatólogos deben estar alerta ante este tipo de  efectos adversos.

Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: a comprehensive review. Infectious complications and vaccination recommedations

Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth V, Micheletti G. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: a comprehensive review. Infectious complications and vaccination recommedations. J Am Acad Dermatol 2017;76:191-198. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2016.02.124

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28088990

Esta es la tercera parte de una entrega de cuatro artículos que hacen referencia a los efectos adversos de los corticoides sistémicos. En ella se comenta como realizar profilaxis de la neumonía por pneumocystis, tuberculosis (TBC), síndrome de hiperinfección por strongyloides, hepatitis B y C, HIV, virus herpes zoster, y las recomendaciones de vacunación a los pacientes sometidos a tratamiento con corticoides sistémicos de forma prolongada (más de 2 semanas) y a dosis de más de 20 mg de prednisona al día. En cuanto a la neumonía por pneumocystis se recomienda profilaxis con TMP/SMX diario o 3 días a la semana en los pacientes en tratamiento con prednisona o equivalente a dosis de 20 mg o más diarios durante 4 o más semanas, y en los que además de los corticoides sistémicos se asocian otros fármacos inmunosupresores como rituximab, ciclofosfamida y anti-TNF. En el caso de la TBC no se conoce la mínima dosis de prednisona que incrementa el riesgo de reactivación o infección; hay que tener en cuenta que dosis de prednisona de más de 15 mg diarios durante 2 o más semanas pueden suprimir la reactividad a la tuberculina y dar lugar a falsos negativos/anergia. Es importante realizar screening de VHC, VHB, HIV y VVZ a todos los pacientes que vayan a recibir durante un tiempo prolongado o a dosis altas tratamiento con corticoides sistémicos y/u otros inmunosupresores. Sobre la vacunación es crucial conocer el estado de vacunación en la primera visita del paciente, y antes de iniciar el tratamiento, si es posible 2-4 semanas antes, dar preferencia a las vacunas vivas (triple vírica y varicela, sobretodo). Las vacunas inactivadas se pueden administrar durante el tratamiento inmunosupresor. Respecto a la vacuna antineumocócica, si el paciente no se ha vacunado nunca, se le debe administrar la 13-v, y a los 2 meses la 23-v, repitiendo cada 5 años la 23-v; si el paciente ya se vacunó con la 23-v, al año se le debe administrar la 13-v, y luego cada 5 años la 23-v. Tanto a los pacientes como a sus contactos más cercanos se les recomienda la vacuna de la gripe de forma anual.

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— Dr. García Fernández   Cardiólogo especialista en imagen cardiaca