Se conoce como enfermedad de Alzheimer al trastorno neurodegenerativo cuya incidencia creciente constituye la primera causa de demencia en el mundo, afectando a millones de ciudadanos. Vinculada al envejecimiento de la población, amenaza con convertirse en epidemia. La Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra la Demencia estimó para 2015 una afectación de 48 millones de pacientes con una mortalidad en aumento. En la última década, entidades como el VIH, el ictus cerebral y el infarto cardíaco han disminuido su mortalidad entre un 40 y un 15%, mientras que la enfermedad de Alzheimer ha experimentado un incremento de casi un 70%. La enfermedad tiene un alto impacto en las familias y en la sociedad, generando importantes limitaciones en el estilo de vida, una elevada comorbilidad y altas repercusiones económicas.

La Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN), Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) y Enhancing Neuroimaging Genetics Through Meta-Analysis (ENIGMA) son las principales iniciativas internacionales para el estudio del cerebro humano focalizadas en la enfermedad de Alzheimer. En todas ellas, la neuroimagen juega un papel fundamental. 

¿Qué aporta la imagen médica? ¿Qué es un biomarcador?

La imagen médica permite obtener información inmediata, precisa e incruenta del estado de un órgano. Actualmente, las técnicas de imagen utilizadas para evaluar el cerebro en estos pacientes son la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET). Los biomarcadores extraídos de ellas representan parámetros cuantitativos obtenidos mediante modelados computacionales aplicados a estas imágenes digitales. Suponen una fuente de información objetiva y reproducible, sobre ciertos fenómenos biológicos que acontecen en un organismo, proporcionando una aproximación personalizada en la toma de decisiones clínicas.

La neurodegeneración se caracteriza por una pérdida anormal del volumen cerebral. En concreto, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una atrofia más marcada del hipocampo y del sistema límbico, con afectación asociada de los lóbulos temporales y parietales. Desafortunadamente, estos cambios no son específicos, por lo que el diagnóstico de la enfermedad presenta con estos criterios dificultades especialmente limitantes en sus fases tempranas.

En los últimos años, el desarrollo de los biomarcadores ha generado una información cuantitativa, objetiva y reproducible del estado del cerebro, permitiendo identificar la enfermedad de forma precisas y precoz, incluso en fases pre-sintomáticas. Los biomarcadores extraídos de la RM con resultados más prometedores son:

  • La volumetría (3D-T1) permite la cuantificación de volúmenes y espesores de estructuras neuronales cerebrales implicadas en el desarrollo y progresión de la enfermedad. Mediante una combinación de regiones seleccionadas, se han podido obtener modelos predictivos para diferenciar sujetos cognitivamente normales de pacientes con Alzheimer con una alta rentabilidad (área bajo la curva de 0,8, siendo 1 el modelo predictivo perfecto) (1).

Figura 1. Volumetría cerebral. Sujeto sano (A, B) y paciente con demencia (C, D). En las etapas iniciales de neurodegeneración, se encuentra una atrofia selectiva de determinadas regiones cerebrales, como el hipocampo (A, C). La segmentación automatizada de múltiples regiones cerebrales (cada una se muestra en un color diferente en la imagen) permite obtener de cada región parámetros como el volumen y el grosor de la capa cortical cerebral (B, D). La volumetría automatizada aporta una mayor sensibilidad, reproducibilidad y posibilidad de comparar pacientes y evaluar los cambios temporales asociados con la enfermedad. 

  • La morfometría basada en tensor (3D-DTI) analiza los cambios en la constitución de las fibras axonales responsables de las conexiones cerebrales. Los estudios realizados han demostrado ser especialmente eficaces en estados tempranos de la enfermedad, diferenciando pacientes con Alzheimer de aquellos con deterioro cognitivo leve (2).
  • La morfometría basada en vóxel (3D-T1) realiza una comparación de la intensidad de señal de cada punto de la imagen en un paciente y la compara con otro sujeto o con un grupo poblacional definido. Para asegurar la correspondencia de cada vóxel se utilizan herramientas de corregistro de imágenes. Los modelos de neurodegeneración discriminan el deterioro cognitivo leve estable del progresivo con una rentabilidad del 0,77. Si se combina con información clínica, puntuación en tests neuropsicológicos y edad, la rentabilidad diagnóstica asciende al 0,9. (3).
  • La difusión y tensor (3D-DW, 3D-DTI) cuantifican la restricción al movimiento del agua en el intersticio y su direccionalidad. Se reconstruyen las fibras nerviosas de conexión (tractografía), permitiendo el estudio in vivo de la conectividad cerebral entre regiones. Los estudios realizados muestran que los cambios en la anisotropía fraccional y difusividad media en el fórnix, circunvolución parahipocampal y cíngulo son anteriores a las alteraciones volumétricas y clínicas (4, 5).
  • La perfusión cerebral analiza el flujo sanguíneo cerebral tras la administración de un medio de contraste intravenoso (DCE-SW) o mediante el marcado de la sangre arterial con pulsos de radiofrecuencia (ASL). Se ha demostrado que los pacientes con Alzheimer presentan una disminución de la perfusión en la porción posterior del lóbulo parietal (precúneo, cuneo y circunvolución parietal inferior) y en circunvolución frontal medial, que se adelanta entre 2 y 3 años a la aparición de los síntomas (6, 7).
  • El consumo de oxígeno regional (BOLD) puede comparar con cerebros normales para identificar las áreas cerebrales afectadas en un paciente. Existen diferencias estadísticamente significativas en el consumo de oxígeno de los lóbulos temporales de pacientes afectados de Alzheimer en comparación con sujetos sanos (8, 9).

En Medicina Nuclear se utiliza la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para el estudio de la enfermedad de Alzheimer. Esta técnica permite analizar diferentes cambios en el cerebro en función del radiofármaco utilizado.

  • En el caso de utilizarse PET con Fluorodesoxiglucosa (PET-FDG), se analiza la magnitud y distribución del consumo y atrapamiento de la glucosa cerebral. El descenso del consumo en una determinada región cerebral implica un menor metabolismo y se evidencia desde fases precoces de enfermedad. Esta técnica puede sugerir el trastorno, pero es inespecífica.

Más recientemente se ha desarrollado el PET-amiloide. Esta técnica utiliza el radiofármaco Florbetapir. Su principal cualidad es que permite la cuantificación in vivo de las placas de amiloide que se supone causan la enfermedad, obteniendo información de su ubicación anatómica y de su cantidad.

Figura 2. PET con Florbetapir (detección de amiloide). La degeneración neuronal conlleva un incremento de proteína beta-amiloide que se deposita formando placas intersticiales. Un radiofármaco específico puede detectar estos depósitos y demostrar el aumento en la cantidad total de proteína beta-amiloide cerebral preferentemente en la sustancia gris. Este patrón de depósito, en un contexto clínico y analítico adecuado, permite el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. 

Aunque se trata de un radiofármaco de reciente aparición, los resultados obtenidos resultan prometedores (10).

La implantación de estos biomarcadores en imagen y su integración con biomarcadores circulantes y de LCR permitirán un diagnóstico precoz y preciso de la enfermedad de Alzheimer y su grado de expresión. Esta información fisiopatológica ayudará probablemente a identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar tratamientos más efectivos.

Colaboración

En este post han colaborado Juan Delgado Moraleda y Ángel Alberich Bayarri. 

Referencias

  1. Schmidt-Richberg A, Ledig C, Guerrero R, Molina-Abril H, Frangi A, Rueckert D, et al. Learning biomarker models for progression estimation of Alzheimer’s disease. PLOS ONE. 2016 abr;11(4):e0153040.
  2. Hua X, Lee S, Hibar DP, Yanovsky I, Leow AD, Toga AW, et al. Mapping Alzheimer’s disease progression in 1309 MRI scans: power estimates for different inter-scan intervals. Neuroimage. 2010 May 15;51(1):63–75.
  3. Moradi E, Pepe A, Gaser C, Huttunen H, Tohka J. Machine learning framework for early MRI-based Alzheimer’s conversion prediction in MCI subjects. NeuroImage. 2015 Jan 1;104:398–412.
  4. Nowrangi MA, Rosenberg PB. The fornix in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci [Internet]. 2015 Jan 21;7. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301006/)
  5. Kantarci K. Fractional anisotropy of the fornix and hippocampal atrophy in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2014;6:316.
  6. Lehmann M, Melbourne A, Dickson JC, Ahmed RM, Modat M, Cardoso MJ, et al. A novel use of arterial spin labelling MRI to demonstrate focal hypoperfusion in individuals with posterior cortical atrophy: a multimodal imaging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan 5;jnnp-2015-312782.
  7. Wierenga CE, Hays CC, Zlatar ZZ. Cerebral blood flow measured by arterial spin labeling MRI as a preclinical marker of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2014;42 Suppl 4:S411-419.
  8. Cantin S, Villien M, Moreaud O, Tropres I, Keignart S, Chipon E, et al. Impaired cerebral vasoreactivity to CO2 in Alzheimer’s disease using BOLD fMRI. NeuroImage. 2011 Sep 15;58(2):579–87.
  9. Warsi MA, Molloy W, Noseworthy MD. Correlating brain blood oxygenation level dependent (BOLD) fractal dimension mapping with magnetic resonance spectroscopy (MRS) in Alzheimer’s disease. MAGMA. 2012 Oct;25(5):335–44.
  10. Boccardi M, Altomare D, Ferrari C, Festari C, Guerra UP, Paghera B, et al. Assessment of the incremental diagnostic value of Florbetapir F18 imaging in patients with cognitive impairment: the incremental diagnostic value of amyloid PET with [18F]-Florbetapir (INDIA-FBP) study. JAMA Neurol. 2016 Oct 31.


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