¿Qué aportan los nuevos inhibidores del SGLT-2 al manejo adecuado de la diabetes mellitus en el paciente con insuficiencia renal? Resultados del estudio EMPA-REG

20/12/2018

El riesgo cardiovascular (CV) del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM-2) sigue siendo elevado; a pesar de los avances en el diagnóstico más precoz tanto de la enfermedad diabética, como de las complicaciones de la DM en esta población, muchos pacientes mueren por causa CV. En la actualidad disponemos de un gran número de fármacos para lograr un adecuado control glucémico en el paciente con DM y las innovaciones terapéuticas han sido muy importantes en los últimos años. Recientemente se han introducido los inhibidores del co-transportador renal sodio-glucosa tipo 2 (inhibidores del SGLT-2), y en este grupo terapéutico disponemos hasta ahora de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Todos ellos han mostrado su eficacia en el control glucémico, con importantes descensos de la HbA1c, tanto solos como asociados a otros hipoglucemiantes, incluida la insulina.

La novedad de introducir la inhibición en la reabsorción tubular de glucosa en el manejo terapéutico de la DM favoreciendo su secreción, es muy atractiva, por la implicación del riñón en el metabolismo glucémico. Los estudios realizados hasta la actualidad han incluido enfermos con DM-2 y enfermedad renal con filtrado glomerular (FG) estimado hasta 30 mL/min/1,73 m2. El efecto de estos fármacos disminuye a medida que lo hace el FG y es posible que por debajo de esa cifra de FG el enfermo no se beneficie del efecto hipoglucemiante de la terapia, a causa del propio mecanismo de acción de estos fármacos. La reabsorción tubular en insuficiencia renal avanzada está disminuida por lo que, al menos en teoría, la utilidad terapéutica de los inhibidores de SLGT2  en estos casos probablemente sea limitada. Según la ficha técnica, no debe iniciarse tratamiento con FG < 60 mL/min/1,73 m2. En el caso de la empagliflozina y la canagliflozina, el tratamiento puede mantenerse si el FG desciende progresivamente, ajustándose la dosis. Se recomienda suspender con FG < 45 mL/min/1,73 m2.

Los resultados del estudio EMPA-REG son importantes, dado que muestra un beneficio con el uso de empagliflozina en eventos CV, algo hasta ahora no evidenciado con ningún otro tratamiento hipoglucemiante.

El estudio EMPA-REG comparó la eficacia de empagliflozina en dosis de 10 o de 25 mg vs placebo en una muestra amplia de pacientes con DM-2 y riesgo CV incrementado. Fue realizado desde septiembre de 2010 hasta abril de 2013, con un seguimiento medio de 3,1 años. Los pacientes presentaron al inicio una media de HbA1c de 8,2 % y al final del estudio de 8,16 % en el grupo placebo y 7,81 % en el grupo tratado. Los resultados mostraron una disminución significativa de episodios CV en el análisis conjunto de empagliflozina frente a placebo (RR 0,86, p < 0,001). La empagliflozina redujo significativamente la mortalidad CV (RR 0,62; p < 0,001), la mortalidad de cualquier causa (RR 0,68; p < 0,001) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (RR 0,65; p < 0,002). Se reportó una incidencia de infarto de miocardio (IM) de 4,8 % en los grupos de empagliflozina frente al 5,4 % en el grupo placebo, y de accidente vascular cerebral de 3,5 % en empagliflozina y 3 % en el grupo placebo.

La reducción de eventos CV aparece en el estudio EMPA-REG-OUTCOME de forma muy precoz a los 3 meses de tratamiento, lo que parece indicar que no está relacionado con el control glucémico, el control de la presión arterial, ni la arterioesclerosis. Probablemente se trate de un efecto natriurético y hemodinámico del fármaco, lo que también explicaría su acción favorable sobre la insuficiencia cardíaca. Ello pudiera sugerir la implicación de mecanismos natriuréticos y sus consecuencias hemodinámicas en el beneficio sobre el riesgo y la mortalidad de insuficiencia cardíaca, así como una posible actuación sobre el sistema nervioso simpático y sus efectos sobre la función cardíaca sistólica y diastólica. Igualmente, llamativo resulta el distinto comportamiento de la empagliflozina sobre los diferentes eventos CV que integran el objetivo primario. La reducción de muerte CV fue muy relevante mientras que el efecto sobre infarto no mortal y accidente CV no mortal fue neutro, hechos que requerirán un estudio detenido en análisis posteriores. Al ser el primer estudio que aporta beneficio CV de un fármaco antidiabético en pacientes con DM y enfermedad CV previa, quizá tenga consecuencias en las diferentes guías de DM respecto a la elección del tratamiento antidiabético en este perfil de pacientes con DM y riesgo CV aumentado. 

Referencias

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG Outcome investigators. Empagliflozin, cardio-vascular outcomes and mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.