Dr. de la Cruz Merino

Autores/as

Association of Short-Chain Fatty Acids in the Gut Microbiome With Clinical Response to Treatment With Nivolumab or Pembrolizumab in Patients With Solid Cancer Tumors

Nomura M, Nagatomo R, Doi K, et al. Association of Short-Chain Fatty Acids in the Gut Microbiome With Clinical Response to Treatment With Nivolumab or Pembrolizumab in Patients With Solid Cancer Tumors. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e202895. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.2895

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2764580?resultClick=1

La inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunitario ha sido notablemente efectiva para tratar múltiples tipos de cáncer, y el microbioma intestinal es un posible factor que afecta la eficacia del inhibidor del punto de control inmunitario. Sin embargo, la asociación entre el microbioma intestinal y el estado inmune del microambiente tumoral sigue sin estar clara. Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) son los principales metabolitos del producto final producidos por la microbiota intestinal y tienen un amplio impacto en la fisiología del huésped.

El objetivo es evaluar los SCFA fecales y plasmáticos en pacientes con tumores cancerosos sólidos tratados con inhibidores programados de la muerte celular 1 (PD-1i).


Association Between Immune-Related Adverse Events and Recurrence-Free Survival Among Patients With Stage III Melanoma Randomized to Receive Pembrolizumab or Placebo

Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, et al. Association Between Immune-Related Adverse Events and Recurrence-Free Survival Among Patients With Stage III Melanoma Randomized to Receive Pembrolizumab or Placebo: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(4):519–527. doi:10.1001/jamaoncol.2019.5570

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2757843?resultClick=1

Se desconoce si los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) indican actividad farmacológica en pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunitario.

El objetivo del estudio es investigar la asociación entre irAE y supervivencia libre de recurrencia (RFS) en el ensayo clínico doble ciego EORTC 1325 / KEYNOTE-054 que compara la terapia con pembrolizumab y placebo para el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III de alto riesgo.


Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma

Larkin, J., Chiarion-Sileni, V., Gonzalez, R., Grob, J.-J., Rutkowski, P., Lao, C. D., … Wolchok, J. D. (2019). Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine, 381(16), 1535-1546. https://doi.org/10.1056/nejmoa1910836

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910836

El nivolumab más ipilimumab o nivolumab solo resultaron en una supervivencia libre de progresión y global más prolongada que el ipilimumab solo en un ensayo que incluyó pacientes con melanoma avanzado. Ahora informamos los resultados a 5 años en el ensayo.

Asignamos al azar a pacientes con melanoma avanzado no tratado previamente para recibir uno de los siguientes regímenes: nivolumab (a una dosis de 1 mg por kilogramo de peso corporal) más ipilimumab (3 mg por kilogramo) cada 3 semanas durante cuatro dosis, seguido de nivolumab ( 3 mg por kilogramo cada 2 semanas); nivolumab (3 mg por kilogramo cada 2 semanas) más placebo combinado con ipilimumab; o ipilimumab (3 mg por kilogramo cada 3 semanas por cuatro dosis) más placebo combinado con nivolumab. Los dos puntos finales primarios fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en el grupo de nivolumab-plus-ipilimumab y en el grupo de nivolumab, en comparación con el grupo de ipilimumab.



Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma

Robert, C., Grob, J. J., Stroyakovskiy, D., Karaszewska, B., Hauschild, A., Levchenko, E., … Long, G. V. (2019). Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine, 381(7), 626-636. https://doi.org/10.1056/nejmoa1904059

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1904059

Los pacientes que tienen melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K tienen una supervivencia prolongada sin progresión y supervivencia general cuando reciben tratamiento con inhibidores BRAF más inhibidores MEK. Sin embargo, los resultados clínicos a largo plazo en estos pacientes permanecen indefinidos. Para determinar las tasas de supervivencia a 5 años y las características clínicas de los pacientes con un beneficio duradero, buscamos revisar datos a largo plazo de ensayos aleatorios de terapia combinada con inhibidores de BRAF y MEK.

Se analizaron los datos agrupados de supervivencia extendida de dos ensayos que incluyeron pacientes no tratados previamente que habían recibido el inhibidor de BRAF dabrafenib (a una dosis de 150 mg dos veces al día) más el inhibidor de MEK trametinib (2 mg una vez al día) en los ensayos COMBI-d y COMBI-v . La mediana de duración del seguimiento fue de 22 meses (rango, 0 a 76). Los puntos finales primarios en los ensayos COMBI-d y COMBI-v fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general, respectivamente.


Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study

Long, G. V., Dummer, R., Hamid, O., Gajewski, T. F., Caglevic, C., Dalle, S., … Mitchell, T. C. (2019). Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. The Lancet Oncology, 20(8), 1083-1097. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30274-8

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30274-8/fulltext

Los tratamientos combinados de inmunoterapia pueden mejorar los resultados del paciente. El epacadostat, un inhibidor selectivo de IDO1, y el pembrolizumab, un inhibidor de PD-1, mostraron una actividad antitumoral prometedora en el estudio de fase 1 ECHO-202 / KEYNOTE-037 en melanoma avanzado. En este ensayo, nuestro objetivo fue comparar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes con melanoma no resecable en estadio III o IV que reciben epacadostat más pembrolizumab versus placebo más pembrolizumab.


Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study

Robert, C., Ribas, A., Schachter, J., Arance, A., Grob, J.-J., Mortier, L., … Long, G. V. (2019b). Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology, 20(9), 1239-1251. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30388-2

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30388-2/fulltext

El pembrolizumab mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general frente al ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado y ahora es un estándar de atención en el entorno de primera línea. Sin embargo, se desconoce la duración óptima de la administración de anti-PD-1. Presentamos resultados de 5 años de seguimiento de pacientes en KEYNOTE-006.


B cells sustain inflammation and predict response to immune checkpoint blockade in human melanoma

Griss, J., Bauer, W., Wagner, C. et al. B cells sustain inflammation and predict response to immune checkpoint blockade in human melanoma. Nat Commun 10, 4186 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-12160-2

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12160-2

La inflamación asociada al tumor predice la respuesta al bloqueo del punto de control inmune en el melanoma humano. Las teorías actuales sobre la regulación de la inflamación se centran en las respuestas de las células T antitumorales. Aquí mostramos que las células B asociadas a tumores son vitales para la inflamación asociada a melanoma. 

Las células B humanas expresan factores proinflamatorios y antiinflamatorios y se diferencian en células similares a plasmablastos cuando se exponen a secretomos de melanoma autólogo in vitro. Este fenotipo similar a plasmablastos puede conciliarse en melanomas humanos donde las células similares a plasmablastos también expresan quimiocinas de reclutamiento de células T CCL3, CCL4, CCL5. El agotamiento de las células B en pacientes con melanoma por inmunoterapia anti-CD20 disminuye la inflamación asociada al tumor y el número de células T CD8 +. Las células similares a plasmablastos también aumentan la activación de las células T PD-1 + a través del bloqueo anti-PD-1 in vitro y su frecuencia en melanomas previos a la terapia predice la respuesta y la supervivencia al bloqueo del punto de control inmune. Por lo tanto, las células B asociadas al tumor orquestan y sostienen la inflamación del melanoma y pueden representar un predictor de supervivencia y respuesta a la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario.


Whole-genome landscape of mucosal melanoma reveals diverse drivers and therapeutic targets

Newell, F., Kong, Y., Wilmott, J.S. et al. Whole-genome landscape of mucosal melanoma reveals diverse drivers and therapeutic targets. Nat Commun 10, 3163 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-11107-x

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11107-x

El conocimiento de los impulsores clave y los objetivos terapéuticos en el melanoma de la mucosa es limitado debido a la escasez de datos completos de mutación en este tipo de tumor raro. Para comprender mejor el panorama genómico del melanoma de la mucosa, aquí describimos el análisis de secuenciación del genoma completo de 67 tumores y la validación de las mutaciones del gen conductor mediante la secuenciación del exoma de 45 tumores. Los tumores tienen una carga de mutación de punto bajo y un gran número de variantes estructurales, incluidos los reordenamientos estructurales recurrentes dirigidos a TERT, CDK4 y MDM2. Los genes significativamente mutados son NRAS, BRAF, NF1, KIT, SF3B1, TP53, SPRED1, ATRX, HLA-A y CHD8. Las mutaciones SF3B1 ocurren con mayor frecuencia en melanomas genitales y anorrectales femeninos y las mutaciones CTNNB1 implican un papel para los defectos de señalización de WNT en la génesis de algunos melanomas mucosos. 

Las aberraciones de TERT y las mutaciones de ATRX están asociadas con alteraciones en la longitud de los telómeros. Los perfiles de mutación de la mayoría de los melanomas de la mucosa sugieren una susceptibilidad potencial a los inhibidores de CDK4 / 6 y / o MEK.


Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma

Liu, D., Schilling, B., Liu, D. et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med 25, 1916–1927 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0654-5

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0654-5

El bloqueo del punto de control inmunitario (ICB) ha demostrado su eficacia en muchos tipos de tumores, pero los predictores de respuesta al ICB anti-PD1 se caracterizan de manera incompleta. 

En este estudio, analizamos una cohorte clínicamente comentada de pacientes con melanoma (n = 144) tratados con ICB anti-PD1, con secuenciación de exoma completo y transcriptoma completo de tumores previos al tratamiento. Descubrimos que la carga mutacional tumoral como predictor de respuesta estaba confundida por el subtipo de melanoma, mientras que múltiples características genómicas y transcriptómicas novedosas predecían una respuesta selectiva, incluidas las características asociadas con la presentación del antígeno MHC-I y MHC-II. Además, la exposición previa al ICB anti-CTLA4 se asoció con diferentes predictores de respuesta en comparación con los tumores que no habían recibido ICB, lo que sugiere efectos inmunes selectivos de la exposición previa al ICB anti-CTLA4. Finalmente, desarrollamos modelos parsimoniosos que integran características clínicas, genómicas y transcriptómicas para predecir la resistencia intrínseca a ICB anti-PD1 en tumores individuales, con validación en cohortes independientes más pequeñas limitadas por la disponibilidad de datos completos.
 
En términos generales, presentamos un marco para descubrir características predictivas y construir modelos de respuesta terapéutica ICB.


Assessment of Tanning Beds in 3 Popular Gym Chains

Pagoto SL, Conroy DE, Arroyo K, et al. Assessment of Tanning Beds in 3 Popular Gym Chains. JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918058. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18058

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2757872?resultClick=1

La proliferación de cadenas de gimnasios en los Estados Unidos aumenta el acceso de las personas estadounidenses a la actividad física. Desafortunadamente, algunos servicios de gimnasio utilizados para atraer a los consumidores son perjudiciales, como las camas de bronceado. Se informa que el uso de camas solares es un factor de riesgo para el melanoma maligno. Una revisión sistemática informó una asociación entre el bronceado en interiores y la actividad física. El bronceado en interiores entre personas físicamente activas es preocupante, dada la asociación informada entre la actividad física y el riesgo de melanoma.3

Poco se sabe sobre como de generalizada es la presencia de camas de bronceado en los gimnasios. El presente estudio transversal examinó la proporción de gimnasios de 3 cadenas populares de gimnasios de EE. UU. Que tienen camas de bronceado, la cantidad de camas de bronceado ofrecidas y las diferencias regionales en la cantidad de gimnasios con camas de bronceado.


Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade

Betof Warner, A., Palmer, J. S., Shoushtari, A. N., Goldman, D. A., Panageas, K. S., Hayes, S. A., … Chapman, P. B. (2020). Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. Journal of Clinical Oncology, 38(15), 1655-1663. https://doi.org/10.1200/jco.19.01464

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.01464

Analizar los resultados a largo plazo después de la interrupción del tratamiento de la terapia anti-programada de muerte-1 (anti-PD-1) en una cohorte de pacientes con melanoma con el seguimiento más largo disponible hasta el momento hasta donde sabemos, incluida la mayoría de los pacientes tratados fuera de un ensayo clínico. También evaluamos la eficacia del retratamiento con terapia anti-PD-1 con o sin ipilimumab en pacientes con recaídas.

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